Voordat Isa naar het buitenland vertrekt, gaat ze met haar zusje Daan en hun beste vriendin Sylvie nog een keer terug naar Terschelling, het vakantie-eiland van hun jeugd. Ze halen mooie herinneringen op en brengen een bezoek aan Jannetje, de moeder van Loek en Gerben - hun vakantievrienden van vroeger.

De trip down memory lane krijgt een dramatische wending als Sylvie spoorloos verdwijnt. Jannetje blijkt de enige getuige, maar zij heeft een beginnende vorm van alzheimer. Hoe betrouwbaar is haar getuigenis?

Daan en Isa zetten alles op alles om Sylvie terug te vinden, maar dan verandert de zoektocht op het eiland in een regelrechte nachtmerrie.

Weekend Terschelling is een verhaal over vriendschap en verraad, over herinneren en vergeten, maar vooral over de angst om alles kwijt te raken wat je ooit had.