Skyerne over Vesterbro er en tempofyldt historie fra Istedgade og omegn.

32-årige Jonas Kuldberg forsøger desperat at få magt over de tilfældigheder, der pludselig ændrer hans liv. På Københavns Hovedbanegård støder han ind i den slovakiske pige Kassia. Efter kort tid forsvinder hun sporløst. De næste 48 timer jagter Jonas Kassia og sandheden om hende. Imens forfølges han af ukendte mænd, der tilsyneladende ikke kun er ude efter ham.