I Onkel Toms stuga följer vi den goda, plikttrogna slaven Tom. I början av boken är Tom en oerhört uppskattad och betrodd slav hos en snäll, vit familj i Kentucky, men när familjen hamnar i stor ekonomisk knipa blir de - helt emot sin vilja - tvingade att sälja Tom. Han hamnar till slut hos den brutala slavägaren Legree i Louisiana. Tiden innan dess arbetar han som slav på olika ställen, men tvingas leva åtskild från sin fru och sina barn. I boken får man även bland annat följa Eliza och hennes man George, som reser iväg med hopp om att uppnå frihet i Kanada, och den lilla, vita flickan Eva, som tydligt känner av slavarnas lidande, och som knyter ett starkt band till Tom, och om den aningslösa slavflickan Topsy, som blir vän med Eva.

Onkel Toms stuga var den mest sålda romanen under 1800-talet och är den näst mest sålda boken överhuvudtaget - den överträffas endast av Bibeln. I dag finns den på nästan alla språk och även om den ursprungligen är skriven för vuxna har den erövrat en säker plats i den klassiska ungdomslitteraturen.